Introducción
1. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna: definición y fisiopatología
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad rara, progresiva y potencialmente mortal, caracterizada por hemólisis intravascular crónica, trombosis, insuficiencia medular de grado variable y daño multiorgánico, con un impacto significativo sobre la calidad de vida de los pacientes1,2. La principal causa de morbimortalidad asociada a la enfermedad son los eventos trombóticos1,2.
La base fisiopatológica de la HPN radica en una activación crónica y desregulada del sistema del complemento como consecuencia de una alteración clonal adquirida de la célula progenitora hematopoyética. La enfermedad se origina por una o más mutaciones somáticas en el gen PIG-A (fosfatidilinositol glicano clase A), localizado en el cromosoma X. Al producirse en una célula madre hematopoyética, la alteración genética se transmite a todas las líneas celulares derivadas de dicho clon1.
Como consecuencia de esta mutación, se produce un déficit parcial o completo en la síntesis de las moléculas de anclaje glucosilfosfatidilinositol (GPI), esenciales para la fijación de diversas proteínas a la membrana celular. Entre las proteínas afectadas destacan el factor acelerador de la degradación del complemento (DAF/CD55) y el inhibidor de la lisis reactiva de membrana (MIRL/CD59), principales reguladores fisiológicos de la activación del complemento en la superficie celular3,4,5,6.
La deficiencia de estas proteínas determina dos mecanismos fisiopatológicos fundamentales. Por un lado, aumenta la susceptibilidad de los eritrocitos a la activación constitutiva de la vía alternativa del complemento, lo que provoca hemólisis intravascular crónica, habitualmente reflejada por concentraciones de lactato deshidrogenasa (LDH) iguales o superiores a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Por otro, favorece la activación anómala de neutrófilos, monocitos y plaquetas, contribuyendo al desarrollo de un estado protrombótico multifactorial2,6.
2. Epidemiología y manifestaciones clínicas
La incidencia global de la HPN se estima entre 1 y 3 casos por millón de habitantes al año, mientras que su prevalencia oscila entre 8 y 38 casos por millón. La enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres y puede presentarse a cualquier edad, aunque el diagnóstico es más frecuente durante la tercera década de la vida7,8.
Desde el punto de vista clínico, la HPN se caracteriza por una combinación variable de hemólisis intravascular crónica, anemia, trombosis e insuficiencia medular. La reducción sostenida de los niveles de LDH por debajo de 1,5 veces el LSN constituye uno de los principales objetivos terapéuticos aceptados internacionalmente4.
La hemólisis crónica puede exacerbarse en forma de crisis hemolíticas agudas desencadenadas por situaciones que amplifican la activación del complemento, como infecciones, intervenciones quirúrgicas, vacunaciones o procesos inflamatorios. Asimismo, la liberación de hemoglobina libre al plasma provoca consumo de óxido nítrico, fenómeno relacionado con manifestaciones clínicas como fatiga intensa, disfagia, dolor abdominal, disnea de esfuerzo y disfunción eréctil4,6.
Las trombosis constituyen la complicación más grave de la enfermedad y representan la principal causa de mortalidad en pacientes que no reciben tratamiento específico. Entre el 40% y el 67% de las muertes relacionadas con la HPN se atribuyen a eventos trombóticos5,6,8. La mayoría son de origen venoso y afectan con frecuencia territorios anatómicos poco habituales, como las venas hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), esplénica y mesentérica, los senos venosos cerebrales, las venas dérmicas o la vena central de la retina. Aproximadamente el 15% de los eventos trombóticos comprometen la circulación arterial, especialmente los territorios cerebral y coronario5,6,8.
Entre las complicaciones crónicas destacan también la enfermedad renal crónica y la hipertensión pulmonar. Durante las crisis hemolíticas puede desarrollarse insuficiencia renal aguda, generalmente reversible, aunque ocasionalmente requiere soporte dialítico. Además, aproximadamente el 18,5% de los pacientes desarrollan enfermedad renal crónica, y cerca del 45% de ellos presentan estadios 3 o superiores9,10,11,12.
3. Diagnóstico y grupos de riesgo
El diagnóstico de la HPN se establece mediante citometría de flujo de alta sensibilidad, con límites de detección de hasta el 0,01%, que permite identificar poblaciones celulares con déficit de proteínas ancladas por GPI4,6,9,13,14.
La evaluación cuantitativa se basa en la determinación del tamaño del clon HPN, definido como el porcentaje de células hematológicas afectadas respecto al total de la población celular analizada. Este parámetro puede variar entre pacientes y modificarse a lo largo de la evolución de la enfermedad. La determinación debe realizarse en sangre periférica y evaluar de forma independiente neutrófilos, monocitos y eritrocitos9.
La identificación precoz de la enfermedad resulta esencial para optimizar el abordaje terapéutico. Por ello, se recomienda realizar estudios dirigidos a detectar clones HPN en pacientes con hemólisis intravascular demostrada por hemoglobinuria o elevación de hemoglobina plasmática, hemólisis inexplicada asociada a ferropenia, dolor abdominal, espasmos esofágicos o trombosis, citopenias aisladas y anemias hemolíticas adquiridas Coombs negativas sin evidencia de esquistocitosis o infección. Asimismo, deben considerarse candidatos al cribado los pacientes con trombosis en localizaciones atípicas asociadas a hemólisis o citopenias y aquellos con evidencia de insuficiencia medular, incluyendo anemia aplásica, anemia hipoplásica y citopenias refractarias14.
La asociación entre HPN y aplasia medular es frecuente. Los pacientes con síndromes de fallo medular, como la aplasia medular o determinados síndromes mielodisplásicos, suelen presentar clones HPN de pequeño tamaño. En estos casos se recomienda una monitorización periódica de la carga clonal y de la evolución clínica, dado que el clon puede expandirse o disminuir de forma espontánea durante el seguimiento2,3,4,6,9,15.
La presencia de hemólisis intravascular clínicamente significativa (LDH ≥1,5 LSN) y/o eventos trombóticos constituye una indicación para valorar el inicio de tratamiento específico con inhibidores del complemento3,4,5,6,8.
4. Tratamiento con inhibidores del complemento
La incorporación de los inhibidores terminales del complemento dirigidos frente a C5 (iC5), principalmente eculizumab y ravulizumab, transformó el tratamiento de la HPN al permitir el control sostenido de la hemólisis intravascular, la reducción del riesgo trombótico y la mejora de la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.
Eculizumab fue el primer inhibidor de C5 aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) en 2007. Posteriormente, ravulizumab fue aprobado por la FDA en 2018 y por la EMA en 201916,17,18.
Ravulizumab es un inhibidor de C5 de segunda generación desarrollado a partir de eculizumab mediante ingeniería molecular. Su principal ventaja reside en proporcionar una inhibición completa y sostenida de C5 con una pauta de administración cada ocho semanas, frente al régimen quincenal requerido para eculizumab, ajustándose en ambos casos al peso corporal del paciente18,19.
Los estudios pivotales de fase III realizados tanto en pacientes sin exposición previa a inhibidores de C5 (estudio 301; N=246) como en pacientes previamente tratados con eculizumab (estudio 302; N=195) demostraron una eficacia sostenida y un perfil de seguridad favorable durante seguimientos de hasta seis años, que acumularon 1.468 años-paciente de exposición19,20.
Los resultados mostraron un control mantenido de la hemólisis intravascular, con niveles de LDH persistentemente inferiores a 1,5 veces el LSN y tasas muy bajas de hemólisis irruptiva. Todos los episodios de hemólisis intravascular irruptiva (Breakthrough Intravascular Hemolysis, BT-IVH) se resolvieron sin necesidad de modificar la pauta terapéutica, no se asociaron a eventos tromboembólicos y no motivaron la suspensión del tratamiento. Asimismo, se observaron bajas tasas de eventos vasculares mayores y una reducción significativa del riesgo de mortalidad en comparación con cohortes históricas no tratadas. Tras ajustar por variables clínicas relevantes, la supervivencia estimada a cuatro años alcanzó el 97,7% (IC 95%: 95,94-99,43)20.
5. Hemólisis extravascular y nuevas estrategias terapéuticas
A pesar de la eficacia de los inhibidores de C5, entre un 20% y un 25% de los pacientes pueden desarrollar hemólisis extravascular residual. Esta situación se manifiesta clínicamente mediante descenso de la concentración de hemoglobina y aumento compensatorio del recuento de reticulocitos.
La hemólisis extravascular constituye una consecuencia indirecta de la inhibición terminal del complemento. Al prolongarse la supervivencia de los eritrocitos HPN, estos pueden sufrir opsonización progresiva por C3 debido a la activación persistente de la vía alternativa, favoreciendo su eliminación por el sistema mononuclear fagocítico, principalmente en bazo e hígado21.
